Rund 20 Jahre dauerte der lange Weg bis zur Entdeckung einer neuen Krankheit und eines neuen menschlichen Proteins. Jörn Oliver Sass, heute Professor für Bioanalytik und Biochemie an der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, forscht seit 2003 mit 20 Kollegen aus 15 wissenschaftlichen Einrichtungen an dem Fall. Damals kam eine türkische Familie zu Prof. Dr. Karl Otfried Schwab, dem ärztlichen Leiter der Stoffwechselambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Freiburg (ZKJ) mit dem Problem, dass zwei ihrer Kinder einen unangenehmen kohlartigen Körpergeruch aufwiesen.
In dieser Familie wurden zunächst bekannte Stoffwechseldefekte ausgeschlossen, die für diesen Körpergeruch hätten verantwortlich sein können. Dr. Willy Lehnert als Leiter des ZKJ-Stoffwechsellabors entdeckte in der Analyse der organischen Säuren des Urins dieser Kinder Dimethylsulfon. Und Prof. Dr. Ron Wevers von der Universitätsklinik Nijmegen (NL) führte ergänzende Untersuchungen der Körperflüssigkeit mittels NMR-Spektroskopie durch.
Ab 2003 übersandten Jörn Oliver Sass als Nachfolger von Willy Lehnert und Karl Otfried Schwab Ausatemluft, Urin- und Blutproben zu Albert Tangerman und Ron Wevers in Nijmegen. Diese machten Methanthiol und Dimethylsulfid für den fauligen Kohlgeruch verantwortlich. Offensichtlich können diese Stoffwechselprodukte bei betroffenen Patienten nicht normal abgebaut werden und stauen sich im Körper an. Gelangen diese Schwefel-Komponenten in die Lunge oder Niere, werden sie über die Atemluft oder den Harn ausgeschieden. Die Ursache dieses Abbaudefekts war damals unbekannt, so dass die Aufklärung dieses Krankheitsbildes nicht voranschritt.
Daher wurden über den ZKJ-Neuropädiater Prof. Dr. Heymut Omran (heute am Universitätsklinikum Münster) in dieser großen türkischen Familie sogenannte Linkage-Untersuchungen veranlasst. Dadurch konnten die Wissenschaftler den chromosomalen Abschnitt eingrenzen, auf dem die vermutlich homozygoten Mutationen zu erwarten waren. Allerdings ließen sich dort keine bekannten menschlichen Proteine identifizieren, die eine Hemmung des Abbaus von Methanthiol hätten erklären können. Im Zusammenhang mit weiteren Laboruntersuchungen durchforstete Jörn Oliver Sass damals auch die Literatur zu bakteriellen Stoffwechselwegen, allerdings war zu jener Zeit die molekulare Grundlage dieses Kohlgeruches noch nicht einmal in Bakterien identifiziert worden. Wieder stockte die Aufklärung der Krankheit für Jahre.
Einige Zeit später setzte sich Ron Wevers mit Prof. Dr. Huub Op den Camp aus Nijmegen, einem Mikrobiologen und Spezialisten für die Schwefelkonversion in Bakterien, in Verbindung. Dieser hatte kurz zuvor ein Protein in dem Bakterium Hyphomicrobium beschrieben, das Methanthiol metabolisieren kann, eine Methanthiol-Oxidase. Die Forscher schauten dann nach, ob die Genabschnitte, die für das Protein in Bakterien kodieren, auch beim Menschen vorhanden waren. Das bakterielle Gen korrespondierte am engsten mit SELENBP1, einem menschlichen Selen-bindenden Protein. Aber die Funktion dieses Proteins beim Menschen war immer noch unbekannt, in der Literatur war beschrieben, dass dieses Protein eine Rolle bei der Tumorsuppression hat. Die Hypothese war aber naheliegend, dass ein Fehlen dieses Proteins den fauligen Körpergeruch bei betroffenen Patienten erklären könnte.
In zwei Familien aus den Niederlanden und Portugal wurde nicht nur ein vergleichbarer Geruch identifiziert, sondern konnten ebenfalls homozygote oder compound-heterozygote Mutationen in den Genabschnitten festgestellt werden, die für das menschliche Protein SELENBP1 kodieren und zu verminderter Methanthiol-Oxidase-Aktivität führen. Darüber hinaus ließen sich signifikant verminderte Mengen dieses Proteins in Hautzellen betroffener Patienten sowie in Mäusen nachgeweisen, bei denen man das Selenbp1-Gen ausgeschaltet hatte. Alle diese Ergebnisse führten zu der Erkenntnis, dass SELENBP1 in der Tat eine Methanthiol-Oxidase ist und das Krankheitsbild der extraoralen Halitosis (Atemgeruch, der nicht im Mund entsteht) verursachen kann. Diese Mutation ist wahrscheinlich häufiger anzutreffen, die Heterozygotenfrequenz beträgt 1:90.000. Allerdings ist die Symptomatik der Krankheit offensichtlich sehr variabel, viele der betroffenen Patienten werden ihren Geruch möglicherweise gar nicht bemerken. Prinzipiell ist die Krankheit nicht heilbar, aber unter Umständen durch diätetische Maßnahmen beeinflussbar.
Somit ist es nach 20 Jahren mit einigen Umwegen doch gelungen, den kausalen Hintergrund des Krankheitsbilds der türkischen Familie aufzudecken. Die Ergebnisse wurden online am 18. Dezember 2017 in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht (doi:10.1038/s41588-017-0006-7).
Volltext des Papers: https://rdcu.be/CoxF